人们普遍认为熬夜伤人，熬夜导致癌症？有多少人如此怀疑，今天为大家从DNA的角度来聊聊为什么？
最近，《中央研究杂志》发表了一篇由华盛顿州立大学研究人员撰写的题为“Night shift schedule causes circadian dysregulation of DNA repair genes and elevated DNA damage in humans ”的文章。这项研究证明，受试者暴露于打破昼夜节律的夜班后，他们对内源性和外源性DNA损伤的敏感性提高，DNA损伤加剧，DNA修复异常，癌症风险的增加揭示了昼夜节律紊乱导致癌症的可能机制。
适者生存和适应环境是生命存在的必要条件。在哺乳动物中，光周期影响细胞生命过程的调节，如睡眠-觉醒、卡路里摄取、激素分泌、血压和免疫系统反应。这种节律活动归因于昼夜节律/生物钟（BC）系统。先前已有报道，一些BC相关蛋白与衰老和癌症的发生有关，并且特定的BC相关蛋白（如Per1、CRY2等）与细胞周期/dna损伤反应途径相互作用。此外，D.Zada等人还发现睡眠有助于减少大脑中的DNA损伤。那么DNA损伤和修复呢？DNA损伤如何诱发癌症？
谁是DNA损伤的“嫌疑人”？
DNA损伤是诱发衰老和疾病的机制之一。DNA损伤因素可分为两类：内源性和外源性损伤。
内源性DNA损伤：DNA复制、修复或甲基化过程中的错误，以及细胞代谢产生的ROS、活性氮、脂质过氧化产物、DNA加合物、碱基脱氨等，都是导致DNA损伤的内部因素。内源性DNA损伤促进遗传疾病和偶发癌症的发展。
外源性DNA损伤：由外部环境、物理和化学因素引起的DNA损伤。导致外源性DNA损伤的因素包括紫外线辐射、电离辐射、烷基化剂和交联剂、某些微生物产生的天然毒素、极端寒冷/极端炎热的环境压力等。外源性DNA损伤在癌症的诱导中起着重要作用。
那么多因素会导致DNA损伤，所以我们一直处于危机之中？没有必要担心。我们的细胞配备了一个复杂而协调的DNA损伤反应（DDR）系统，即DNA修复、损伤耐受、细胞周期检查点和细胞死亡途径，它们共同减少DNA损伤的有害后果。
在应对DNA损伤时，细胞远比我们想象的“聪明”
DNA损伤后，细胞会启动一系列DNA损伤反应，感知并提示DNA损伤，发出信号并促进后续修复。DNA损伤反应涉及一个复杂的网络，负责感知和响应特定类型的DNA损伤，包括介导DNA修复、细胞周期调节、复制应激反应和凋亡的特定机制。例如，DNA损伤检查点的激活导致细胞周期检查点的激活，从而阻止细胞周期，并为细胞分裂前的DNA修复购买必要的时间；DNA损伤反应与凋亡密切相关，以消除DNA未修复的细胞。
DNA损伤可以是DNA碱基的化学添加或破坏（产生异常核苷酸或核苷酸片段），或DNA单链断裂（SSB）和双链断裂（DSB）。至少有五种DNA修复途径已被确定：同源重组修复（HR）、非同源末端连接修复（NHEJ）、碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER），错配修复（MMR）。
DNA损伤如何诱发癌症
DNA碱基异常或单链/双链断裂形式的DNA损伤可能产生突变，可在细胞中传代，促进恶性增殖并诱发癌症。但是，如果一个精确的DNA修复系统能够识别DNA损伤并在复制之前修复，这种突变就可以避免。此外，DNA损伤修复途径被破坏。例如，参与修复途径的蛋白质功能异常也会导致损伤累积并最终诱发癌症。
DNA损伤发生在复制增殖细胞（如形成结肠内壁的细胞或形成血液的造血细胞）和分化的非分裂细胞（如脑中的神经元或肌肉中的肌肉细胞）中。如果增殖细胞中的DNA损伤由于DNA修复基因表达不足而无法修复，则会增加癌症的风险。当DNA损伤发生在非增殖细胞中，并且由于DNA修复基因表达不足而无法修复时，损伤会累积并导致过早老化。
因此，当DNA损伤发生时，DNA的正确修复是防止细胞恶性增殖和癌症发展的关键保护过程。
DNA损伤修复与癌症互爱互杀 在许多癌症中，DNA损伤反应途径被破坏或失调，从而促进癌症的发生和发展。例如，“乳腺癌易感蛋白”BRCA2参与同源重组修复。brca1/2功能缺失的细胞不能进行同源重组修复，染色体不稳定性高，对电离辐射和化疗药物的敏感性增加，导致DSB，增加癌症风险。
DNA损伤修复途径的紊乱可促进癌症的发生和发展，聪明的研究人员反过来利用癌细胞DNA损伤修复途径的紊乱来杀死癌细胞。以靶向PARP蛋白为例，PARP家族在许多DNA修复途径中发挥作用，例如检测SSB，参与碱基切除修复，以及与非同源末端连接修复蛋白（如KU）相互作用以促进修复过程（见图3）。HR缺陷的肿瘤细胞高度依赖PARP介导的DNA修复。靶向PARP已成为治疗具有HR缺乏特征的癌症的重要手段之一。如上所述，brca1/2突变细胞不能经历hr。如果PARP抑制剂，如鲁卡帕里，用于阻断碱基切除修复过程，DNA单链断裂将在DNA复制过程中转变为双链断裂。此时，正常细胞可以通过HR修复损伤，而brca1/2突变癌细胞不能进行HR修复并最终死亡。
作为DNA损伤反应的关键调节器，ATM也是研究人员关注的焦点。ATM激活阻断细胞周期进程，并通过磷酸化多种底物启动DNA修复。另一方面，如果DNA损伤无法修复，细胞将走向凋亡，以维持机体正常的生命过程。ATM抑制剂azd0156和az32也具有抗肿瘤活性。
结论：DNA损伤可诱发衰老和许多疾病（如神经退行性疾病和癌症）。打破昼夜节律会增加DNA损伤并导致异常修复。保持良好睡眠尤其重要。
针对DNA损伤反应途径的抑制剂也在如火如荼地开发中，如PARP抑制剂和ATM抑制剂。DNA损伤机制的进一步探索和相关靶向药物的开发值得期待。
(责任编辑：TAA抗衰老医疗网，更年期、荷尔蒙、干细胞、人胎素等高端抗衰老资讯中心)
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